2023年4月2日Alport家长协会有幸邀请到北京大学第一医院儿科张琰琴教授，通过线上直播的形式为Alport患者及家属，进行了“COL4A5基因突变类型与X连锁Alport综合征临床表现的相关性”主题讲座。张琰琴教授不仅百忙之中查阅了大量国内外研究文献，精心准备此次讲座内容，还利用自己的休息时间为大家普及Alport相关知识。让许许多多Alport患者更加清晰的认识这一疾病，做到早诊断、早治疗，更让无数的家庭走出疾病的恐惧，重拾生活的希望。医者仁心，厚德博爱，作为一名医生，张琰琴教授不忘初心，用行动践行医者责任，用爱呵护着这个特殊的群体。感谢！

 

张琰琴教授在本次讲座中介绍了COL4A5基因突变的六种常见类型，以及常见突变类型对男女临床表现及出现肾衰竭年龄的影响，同时还介绍了药物治疗对延缓肾衰竭的重要性，最后还将目前国际上治疗Alport综合征的药物研究进行了介绍，让大家对疾病认识的同时，也给大家带来了治疗疾病的希望，下面就带大家走进张琰琴教授的讲座，一起学习COL4A5基因突变类型与X连锁Alport综合征临床表现的相关性。

 

一、基因突变的含义

基因突变的含义：不确定致病性的变异或者正常人存在的变异称之为基因变异。有致病性的基因变异才称之为基因突变。

例如上左图所示：在正常人群，基因某一位点的碱基是A，但是有些人变异成了G或者T，并不生病，这种变异就不是致病性的变异，称之为单核苷酸多态性改变。

再如上右图所示：某一个基因变异导致蛋白质的正常结构遭到破坏，比方从正常的椭圆形变异成了不规则形状，不能发挥正常功能，产生致病性，就称之为基因突变。

二、基因突变的类型

 

大家拿到的基因检测报告中，常见的COL4A5基因突变类型主要有错义、无义、移码、剪接、框内缺失或插入、大片段缺失六种类型。

错义变异：举个例子c.5156G>A（p.Arg1719His），表示的是c.5156位置的碱基G发生了改变，替换成了碱基A，导致对应的α5链上面的p.Arg1719His氨基酸发生了改变，由原来的精氨酸变成了组氨酸，这样的变异，如果是致病性的，就称之为错义突变。

无义突变：举个例子c.107C>G(p.S36*)，表示一个碱基的改变，导致在蛋白上第36位的丝氨酸，后面出现了*，表示的是后面的所有蛋白都停止了，可能应该有1685个氨基酸构成的蛋白，结果到了36位的时候就停止了，所以后面的氨基酸就都没有了。

移码突变：举个例子，
c.7005_7006delAG(p.Arg2335Serfs*43);c.957_958insTGAGCCCTTCCTTCCTCCCTCCATCCGCGACAGG，表示的是c.7005_c.7006中间缺失了AG两个碱基，c.957_958插入了TGAGCCCTTCCTTCCTCCCTCCATCCGCGACAGG，只要插入的或者缺失的碱基个数不是3的倍数（基因编码蛋白的时候，一个密码子由3个碱基组成，产生1个氨基酸），就会导致后面的密码出现错位，常常会导致蛋白提前截短。

剪接和大片段缺失:会导致基因上面大片段缺失或者插入的情况，举例如上图。

三、常见的变异状态

 

杂合子：女性有两条X链，一条上的位点是正常的，另一条上的位点是有变异，称之为杂合子。

纯合子：COL4A5基因纯合突变很少见，多出现在COL4A3、COL4A4上的，凡是位于常染色体（1-22号）的基因，只要是爸爸给的和妈妈给的基因上面的相同位置两个碱基不一样称之为杂合子，两个碱基一样称之为纯合子。

半合子：由于男性只有一条X染色体，在男性，X染色体上面的基因变异为半合子。

四、COL4A5基因突变类型对男性临床表现的影响

2000年，报道195个欧洲家庭的男性XLAS患者

ESKD（肾衰竭）风险程度

-大片段缺失突变、无义突变、移码突变30岁前ESKD风险高(90％)

-错义突变30岁前ESKD风险较低(50％)

-剪接突变30岁前ESKD风险居中(70％)

30岁前听力下降风险

-大片段缺失突变、无义突变、移码突变、剪接突变风险高(90%)

-错义突变风险较低(60%)

2002年，德国报道23个德国家庭的男性XLAS患者

-大片段缺失突变、无义突变、移码突变平均ESRF（肾衰竭）年龄：19.8±5.7岁
 

-非甘氨酸错义、3'端甘氨酸错义突变、框内缺失插入突变平均ESRF年龄：25.7±7.2岁

-5'端甘氨酸错义突变平均ESRF年龄：30.1±7.2岁

2010年报道美国家庭的681例男性XLAS患者

肾衰竭年龄

错义突变37岁
剪接突变28岁
无义突变25岁
大片段缺失22岁

2012年丁洁教授团队报道209个中国家庭XLAS患者（主要针对儿童做的研究所以年龄偏小）

146例男性（平均年龄9岁），63例女性（平均年龄11.7岁)

-11例男性发生ESRD中位数年龄15.4岁(10-25岁)

-听力下降43%

-眼部异常21%

-影响NC区突变（3'端甘氨酸错义突变）ESKD早

2018年，刘玉和教授和丁洁教授团队报道87例男性XLAS 55例出现听力下降(63%)

-严重突变（无义、大片段缺失、移码突变）患者听力下降较早，6岁开始

-其他突变12岁开始

2020年，报道430例日本男性XLAS临床表现

临床表现情况

-血尿99%，蛋白尿91%

-ESKD22%

-听力下降32%，眼部异常6%

肾衰竭年龄

-ESKD平均年龄35岁，截短突变（无义、大片段缺失、移码突变）20岁，非截短突变（错义、框内缺失、插入突变）40岁

-无义突变7%，ESKD年龄18岁

-大片段重组3.3%，21岁

-小缺失插入15.1%，26岁

-剪接突变16.5%，25岁

-错义突变58.1%，40岁

ACEi类药物对肾衰竭的影响

2020年，报道430例日本男性XLAS临床表现

-ACEi治疗组，非截短突变ESKD时间>50岁，截短突变ESKD时间28岁。

-无ACEi治疗组，非截短突变ESKD时间33岁，截短突变ESKD时间16岁。

2012年，欧洲报道283例AS患者应用ACEi治疗

-未治疗的患者ESKD平均年龄22岁

-肾功能异常阶段开始治疗的患者ESKD平均年龄25岁

-蛋白尿阶段开始治疗的患者ESKD平均年龄40岁

-15对兄弟间比较，早治疗的ESKD推迟13年

2022年，中国南京刘志红院士报道187例成人男性XLAS患者

ACEi治疗能显著延缓ESKD发生，特别是非截短突变的患者(错义突变、框内缺失或插入突变)

-ACEi治疗组，非截短突变ESKD中位数年龄40岁（33-47岁），截短突变ESKD中位数年龄23岁（21-25岁）。

-无ACEi治疗组，非截短突变ESKD中位数年龄24岁（22-26岁），截短突变ESKD中位数年龄20岁（18-22岁）。

五、COL4A5基因突变类型对女性临床表现的影响

2003年，欧洲报道195个家庭的506例女性XLAS

 

-血尿95%，蛋白尿75%

-听力下降28%，眼部异常15%

-40岁前ESKD风险12%，耳聋风险10%

一临床表现与基因突变类型不相关

2017年，日本报道179个家庭的275例女性XLAS

-血尿97.9%，蛋白尿72.6%

-听力下降5.5%，眼部异常1.5%

-ESKD12%,ESKD中位数年龄65岁

-表型与基因突变类型不相关

2022年，系统综述89篇文章，366例女性XLAS

-蛋白尿64%，听力下降16%，眼部异常7%
 

-ESKD16%(中位数年龄65岁)

-截短和大片段突变患者，蛋白尿发生率高

-蛋白尿的女性XLAS,ESKD发生率高

六、Alport中的一个特殊情况——嵌合体

 

嵌合体：指一个人身上有两种或两种以上染色体组成不同的细胞系同时存在（正常人身上细胞的染色体都是相同的）

2021年丁洁教授团队报道4例男性嵌合体XLAS

-男性嵌合体XLAS患者的表型较轻

2022年丁洁教授团队报道1例女性嵌合体XLAS

-该女性无症状，尿检正常，但生育2个儿子，均为XLAS患者

-低比例嵌合体（体内含有微量的变异，正常的基因检测方法无法检测出）

-COL4A5 c.2245-1G>A突变等位基因在不同组织的比例——外周血细胞0.26%，唾液0.73%，尿液1.39%

-推测其生殖细胞也有突变嵌合

·提示父母基因检测正常，孩子有COL4A5基因突变的家庭，父母可能是嵌合体，再生育需要产前基因诊断

温馨提示：这一点很重要，如果孩子有基因突变，但是父母没查出来，很可能父母存在嵌合体的可能，有时普通基因检测查不出来，所以再生育建议做产前基因诊断，防止新的宝宝携带突变基因。

七、小结

男性XLAS患者，COL4A5基因突变类型与ESKD、听力下降发生风险和发生年龄相关。

男性COL4A5基因突变嵌合体患者，临床表现相对较轻。

长期ACEi治疗显著延缓ESKD发生，且在非截短突变男性XLAS效果更显著。

女性XLAS患者，COL4A5基因突变类型与蛋白尿发生风险有关，蛋白尿的女性XLAS患者ESKD发生率高。

生育过C0L4A5基因突变患儿的基因型正常的父母，需警惕存在生殖细胞嵌合。

八、基因治疗与延缓ESKD的药物展望

 

2022年美国的教授针对无义突变做的体外研究，应用药物将无义突变读通或者变成较轻的错义突变，目前研究49个位点，11个位点读通的效率非常高，目前正在研究当中。（因为无义突变临床表现比较严重，而且药物治疗效果不明显，所以目前针对无义突变患者进行研究）。

日本学者报道的外显子跳跃治疗，运用反义寡核苷酸对COL4A5无义突变进行小鼠实验，可以变成一个较轻的框内缺失，小鼠实验结果显示治疗组尿蛋白显著降低，肾功能改善，存活时间延长，肾组织表达IV型胶原蛋白α5链。

中国夏青教授团队用t-RNA—酶治疗罕见病的实验方案，期待这种方法在治疗COL4A5基因无义突变上有所突破。
https://mp.weixin.qq.com/s/SaqkUhaA0dRDwFOFtFvShQ

延缓肾衰竭的药物研究：

1、Atrasentan，观察指标是对蛋白尿的改善。

2、Sparsentan观察指标是对蛋白尿的改善。

3、Bardoxolone methyl，前期研究只观察了2年，因为Alport是长期慢性疾病，所以需要更长时间观察治疗作用，目前还在进行中。

4、ACE-inhibitor、AT1-inhibitor、HMG Coenzyme、inhibitor(statin)、Spironolactone、Paricalcitol、SGLT2 inhibitors这几种药,观察肾衰竭、蛋白尿、高血压和副作用的情况。

5、R3R01小分子治疗，观察尿蛋白改善和副作用。
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Alport+Syndrome&term=&cntry=&state=&city=&dist=

 

 

 

以上就是张琰琴教授此次讲座全部的内容，最后张琰琴教授还热心地为大家留下了他们团队的联系方式，给大家一些叮嘱：

北大儿肾团队长时间关注Alport综合征包括诊断、治疗、产前咨询、产前诊断以及随访，随访依赖于门诊，比较被动，我们也希望大家能够主动的和我们联系，定期告知我们你们诊断的情况，以及肾脏和蛋白尿的情况，还有用药的情况，随访也希望大家能够积极的联系我们参与进来，大家齐心协力共同战胜Alport疾病。

 

北大医院儿科肾脏实验室，随访电话：183 1063 6972（微信同号）

 

讲座内容结束后，张琰琴教授没舍得歇一会，把喝口水的时间留下来为患者及家属答疑解惑，让很多迷茫的家长在千里之外也能够得到张琰琴教授的亲自指导，家长们纷纷表示对张琰琴教授的感激之情。求医路漫漫，有你的陪伴，让我们对“生”有希望，对“活”有底气，相信孩子们的未来一定和其他小朋友们一样精彩！

 

参考文献：

J Am Soc Nephrol 11: 649–657, 2000

Nephrol Dial Transplant. 2002 Jul;17(7):1218-27. 

J Am Soc Nephrol 21: 876–883, 2010

The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 14, No. 6, November 2012

Kidney International (2012) 81, 494–501; doi:10.1038/ki.2011.407

Orphanet Journal of Rare Diseases (2018) 13:229

Kidney International (2020) 98, 1605–1614

Nephrology Dialysis Transplantation (2022) 0: 1–9

中华肾脏病杂志 2021 年 11 月第 37 卷第 11 期

J Am Soc Nephrol 14: 2603–2610, 2003

Kidney Int Rep (2017) 2, 850–855

Kidney Int Rep (2022) 7, 2454–2461

Front. Med. 9:847056.

 

感谢病友花花整理，张琰琴大夫修改

 

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